Uma das mais abrangentes análises já realizadas sobre medicamentos antipsicóticos concluiu que, embora todos superem o placebo no tratamento da esquizofrenia aguda, há diferenças clinicamente relevantes de eficácia e tolerabilidade entre eles — com a clozapina ocupando o topo do ranking.

O estudo, publicado neste sábado (28), da The Lancet, reuniu 438 ensaios clínicos randomizados, totalizando 80.567 participantes, dos quais 78.193 forneceram dados utilizáveis para ao menos um desfecho. A análise incluiu 24 antipsicóticos e avaliou 33 desfechos clínicos, de sintomas gerais e cognitivos a eventos adversos cardiovasculares, metabólicos e sexuais.

“Encontramos diferenças pequenas a moderadas, mas clinicamente relevantes, entre os antipsicóticos em termos de eficácia”, afirmou o psiquiatra Stefan Leucht, da Universidade Técnica de Munique, autor sênior do trabalho. “Essas diferenças precisam ser mais enfatizadas nas diretrizes clínicas.”

Na análise do desfecho primário — redução global dos sintomas da esquizofrenia — 256 estudos duplo-cegos, envolvendo 58.948 pacientes, mostraram que todos os 24 medicamentos foram superiores ao placebo.

A magnitude do efeito, medida pela diferença média padronizada (SMD), variou de –0,90 (IC 95%: –1,03 a –0,77) para a clozapina a –0,23 (–0,39 a –0,06) para a lumateperona.

Além da clozapina, os fármacos amisulprida, olanzapina e risperidona demonstraram eficácia superior à de pelo menos três outros antipsicóticos, com intervalos de confiança excluindo diferenças consideradas clinicamente muito pequenas.

“A clozapina foi mais eficaz inclusive do que olanzapina e risperidona”, observam os autores, reforçando evidências anteriores de que o medicamento, tradicionalmente reservado a casos resistentes, pode ter papel mais precoce no tratamento.

O estudo também analisou o recém-licenciado xanomelina–trospium, aprovado em 2024 como o primeiro antipsicótico com mecanismo primariamente muscarínico — e não dopaminérgico.

Diferentemente dos antipsicóticos clássicos, que bloqueiam receptores D2 de dopamina, a xanomelina atua como agonista dos receptores muscarínicos M1 e M4, modulando indiretamente a via dopaminérgica.

Na meta-análise, o fármaco ficou no terço superior em eficácia e não apresentou os efeitos adversos típicos dos bloqueadores dopaminérgicos, como ganho de peso, distúrbios motores extrapiramidais e elevação de prolactina. Em contrapartida, mostrou maior incidência de efeitos colinérgicos e anticolinérgicos, como náuseas, vômitos, taquicardia e constipação.

“Os agentes muscarínicos parecem compostos promissores”, escrevem os autores. Mas ressaltam: “Até o momento, só há estudos controlados por placebo; comparações diretas com outros antipsicóticos são necessárias para confirmar sua posição relativa.”

A equipe examinou 18.859 referências e entrou em contato com autores de 5.428 estudos para confirmar métodos de randomização — um esforço incomum em revisões dessa magnitude.

A triagem foi particularmente rigorosa com ensaios indexados em bases chinesas. Embora a China produza cerca de 25% dos estudos sobre esquizofrenia, apenas 24 ensaios chineses foram incluídos após confirmação de metodologia adequada. Dos 5.117 estudos identificados em bases chinesas, a maioria foi excluída por falta de resposta, descrição inadequada de randomização ou problemas metodológicos.

Se a eficácia variou, os perfis de efeitos adversos diferiram ainda mais.

Agonistas parciais da dopamina, como o aripiprazol, apresentaram melhor tolerabilidade geral, embora com eficácia intermediária. Já a lumateperona mostrou menos efeitos colaterais, mas ficou entre os últimos em eficácia.

A combinação olanzapina–samidorfano, criada para mitigar ganho de peso, teve efeito limitado sobre esse desfecho no período médio de seis semanas analisado — possivelmente curto demais para capturar diferenças metabólicas significativas.

“Além da eficácia, os diversos perfis de efeitos adversos precisam ser considerados na escolha individualizada do tratamento”, destaca Johannes Schneider-Thoma, primeiro autor do estudo.

Os autores defendem que os achados devem influenciar futuras diretrizes terapêuticas, com maior ênfase nas diferenças de eficácia e em estudos modernos que testem a clozapina como opção de primeira ou segunda linha — e não apenas como terceira linha, como ocorre atualmente em muitos países.

Também pedem ensaios comparativos diretos entre xanomelina–trospium e antipsicóticos tradicionais para determinar se o novo mecanismo representa, de fato, um avanço terapêutico sustentado.

Financiado pela Fundação Alemã de Pesquisa, pelo Ministério Alemão de Pesquisa, Tecnologia e Espaço e pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, o estudo reforça um princípio central da psiquiatria contemporânea: não existe um antipsicótico ideal para todos — mas há diferenças que importam.